随着国家卫健委、国家药监局NMPA对新冠抗原检测尤其是自测用途产品逐步放开，如何获得中国国内注册证成为很多国内厂商关心的问题。本文整理分析审批前注意事项。

  随着国家卫健委、国家药监局NMPA对新冠抗原检测尤其是自测用途的产品逐步放开，如何获得中国国内的注册证成为了很多国内厂商在问的问题。但国家局随之出台详细的注册要求，使抗原产品注册门槛一下子太高。

  为进一步规范体外诊断试剂的管理，3月14日，国家药监局器审中心组织制定了《新冠病毒抗原检测试剂注册技术审评要点（试行）》等技术审评要点，现予发布。

  国家药监局器审中心组织制定了《新冠病毒抗原检测试剂注册技术审评要点（试行）》，本文整理分析审批前需要注意的几点和问题。

  产品名称应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）及相关法规的要求，如新冠病毒（2019-nCoV）抗原检测试剂盒（免疫层析法）。

  根据《体外诊断试剂分类规则》，该产品按照第三类体外诊断试剂管理，分类编码为6840。

  样本类型：鼻咽拭子、口咽拭子、鼻拭子。注：唾液、肺泡液及其他样本不在此次注册范围内。

  国家局器械审评中心在医疗器械注册申请受理后10个工作日内，将注册质量管理体系核查通知、注册质量管理体系有关的资料、注册申请表电子版发送至相应省、自治区、直辖市药监管理部门（跨省委托生产产品仅发至注册申请人所在地药监管理部门）。

  省、自治区、直辖市药监管理部门应当自收到体系核查通知起30个工作日内完成质量管理体系核查工作。

  场地：因体外诊断试剂必须在十万级洁净车间内生产，审查时，申报企业应建立符合标准要求的洁净车间，提供厂家最近一次环境验证报告及有资质第三方出具的环境验证报告。

  物料：对于主要原材料，包括抗体、质控品（线）、参考品等。应提供主要原材料的选择与来源、制备过程、品质衡量准则等相关研究资料。如主要原材料为企业自制，应提供其详细制备过程；如主要原材料源于外购，应提供资料包括：选择该原材料的依据及对比筛选试验资料、供应商提供的品质衡量准则、出厂检验报告，以及该原材料到货后的质量检验资料，供应商应固定，不得随意更换。外购抗体，应详述抗体的名称及生物学来源，供应商名称；提交供应商选择的研究资料及供应商出具的抗体性能指标及检验报告。

  除上述主要原材料外，产品中包含的其他主要原材料，如二级抗体、胶体金、发光物、硝酸纤维素膜、微孔板、样本稀释液、提取液等，均应做出合理的选择及验证，并提交有关的资料。明确供应商与质量控制标准。

  申报人应对所有质量管理过程尤其是设计开发过程、采购过程等的真实性负责，一旦真实性不符，直接予以拒绝审批。

  新冠抗原检测试剂已有国家标准品，技术方面的要求中应体现国家标准品的有关要求，并使用国家标准品对三批产品做检验。

  此次《新冠病毒抗原检测试剂注册技术审评要点（试行）》取消了企业参考品，以国家参考品作为唯一检测用标准品。

  各省、市医疗器械检测所都暂未获得新冠抗原检测试剂的检测授权，唯一可承接的部门为中检所。

  1.如申报产品包含不同的包装规格，需要对各包装规格做多元化的分析或验证。对于不同的样本类型应分别提交相应的分析性能评估资料。

  2.样本稳定性注册申请人应最大限度地考虑实际使用的过程中样本采集、处理、运输及保存等各个阶段的条件，对不一样样本的稳定性分别进行评价并提交研究资料。内容有建议的保存条件、保存液和运输条件(如涉及）等。如样本采集后需加入保存液（采样液等），应同时对处理后的样本做样本稳定性的研究。另外，如果采用灭活（如热灭活等）后的样本做检测，则应对灭活前后的至少5例临界值附近样本进行灭活因素的干扰验证，比较检测结果的差异。

  3.适用的样本类型如果试剂适用于多种样本类型，应采用合理方法对每种样本类型进行适用性确认。

  4.精密度设定合理的精密度评价周期，例如：为期至少20天的检测，具体方案可参考性能评价相关文件进行。用于精密度评价的临床样本应至少包含3个水平：阴性样本、临界阳性样本、（中或强）阳性样本，并根据产品特性设定适当的精密度要求：①阴性样本：待测物浓度低于最低检测限或为零浓度，阴性检出率应为100%（n≥20）。②临界阳性样本：待测物浓度略高于试剂盒的最低检测限，阳性检出率应≥95%（n≥20）。③中/强阳性样本：待测物浓度呈中度到强阳性，阳性检出率为100%且CV≤15%（n≥20）,或条带结果显色均一。

  5.包容性使用具有时间和区域特征性的不同来源的至少10例临床样本或病毒培养液进行验证，验证内容应包括重复性、最低检出限等，提供样本及浓度的确认方法、试验数据。样本应覆盖目前国内变异株的常见类型，以考察对不同变异株的检出能力。

  6.最低检测限应分别选择不同来源具有代表性的3个临床样本或培养后病毒原液进行最低检测限的确定。最低检测限的验证，选择具有时间和区域特征性的至少3个病毒株或临床样本（与最低检测限确定不同样本）在最低检测限浓度水平进行验证，应达到95%阳性检出率；采用的稀释液应与适用样本类型的基质一致，可采用阴性样本进行稀释。应提供详细的病毒滴度的确定方法，同时应详细描述病毒样本的确认方法及验证结果。

  7.特异性研究提供所有用于交叉反应验证的病原体样本的来源、阴阳性、种属/型别和浓度/滴度确认等试验资料。建议在病原体的医学相关水平进行交叉反应的验证，如病毒浓度为105 pfu/mL或更高；验证不少于20份正常人样本。

  由于新型冠状病毒不同地域、不同人群感染的毒株之间存在的差异尚未明确，因此在选择抗体原料时，应注重结合表位的选择，避免毒株间差异造成的假阴性，亦应考虑抗原在其他冠状病毒的表达情况，避免存在交叉反应出现假阳性。原材料研究资料中应详述该方面的考虑。

  详述抗体所针对的抗原表位、抗体制备所用免疫原以及确定该抗体作为主要原材料的依据，此外应提交抗体来源、制备、筛选、鉴定及质量标准（外观、蛋白浓度、纯度、分子量、效价、功能性试验等）等详细试验资料。

  应提交企业参考品的原料来源、选择、制备、阴阳性及浓度/滴度确认方法或试剂等相关验证资料。

  3.4.1反应条件确定：注册申请人应考虑反应时间、判读时间条件对产品性能的影响，通过试验确定上述条件的最佳组合。

  3.4.2反应体系中样品加样方式及加样量确定：通过试验确定最佳的加样方式及加样量。如样本需采取稀释或其他必要的方法进行处理后方可用于最终检测，还应对样本稀释液及其用量、其他必要的处理方法等进行研究。

  3.4.3采样拭子及样本保存液的选择：对拭子头和拭子杆的材质要求。明确保存液或裂解液的成分、浓度、使用量的要求等。配套的不同保存液或裂解液需验证检测限和重复性。

  对于企业关注的临床评价资料，因新型冠状病毒抗原检测试剂盒不免临床产品，对于临床评价资料及资料真实性，是注册成功的关键。

  采用试验体外诊断试剂与已上市、灵敏度较高的新型冠状病毒核酸检测试剂进行对比试验的方法，对产品临床性能进行评价，对比试验中，为保证灵敏度，不建议采用免于进行核酸提取、纯化的核酸检测试剂作为对比试剂。试验体外诊断试剂与对比试剂应尽量针对同一份样本或同步采集的相同样本类型（采样顺序应随机）样本进行仔细的检测。

  专业用途：考虑到产品可能的适用人群和使用场景，试验体外诊断试剂检测可由经专业培训的实验室人员操作，或者由非专业使用者进行检测。

  自测：如试验体外诊断试剂检测由非专业使用者进行检测，为了实现盲法操作，避免因受试者已经知晓自身的感染状态而引入偏倚，临床试验应完全按照方案要求顺序纳入新冠病毒肺炎的疑似病例，不应纳入已知感染状态的受试者。样本量应根据筛选人群发病率进行适当的统计学估算，最终入组受试者中阳性例数应满足最低要求。如试验体外诊断试剂由经专业培训的实验室人员检测，则为了充分评价试验体外诊断试剂对于所有目标人群及使用场景的适用性，还应同时选取一定量受试者进行新冠病毒抗原检测试剂非专业使用者检测与经专业培训的实验室人员检测的对比试验。非专业使用者检测时除了产品说明书等生产企业提供的必要信息外不应接受任何形式的培训和指导。

  新冠病毒抗原检测主要适用于急性感染期患者，建议为出现症状后7天之内的患者。

  专业用途：临床试验方案中应根据相关研究数据明确受试者入组标准，并说明依据。入组受试者应能够代表产品适用人群的各种情形，例如：应包括不同年龄、性别受试者；阳性病例应包括不同病毒载量（根据同步核酸检验测试结果确定）的病例，以及出现症状不同时间（1～7天）的病例；阴性病例应包括有疑似症状的其他呼吸道病原体感染病例等。

  自测：临床试验中需要进行非专业使用者检测操作的受试者应为无医学或实验室检验相关专业背景、且不具有任何体外诊断试剂操作经验、符合产品预期适用范围的人，并能够代表不同年龄段、不同教育水平、不同专业背景人群。

  特别是60岁以上的老年人以及初中或初中以下教育水平的受试者应占有一定的比例。此次未涉及婴幼儿、孕妇，但是上述两类人员在以往临床试验中一直需要格外注意，相关伦理、知情书缺一不可。

  专业用途：建议对比试剂（核酸检验测试试剂）检测阳性样本不少于200例，阴性样本不少于300例。阳性样本中，不同病毒载量样本（依据对比试剂检测结果确定）应分别具有足够的样本量：以核酸检测试剂阳性判断值Ct≤38为例，建议Ct值≤30的阳性样本例数不低于170例，Ct值＞30的阳性样本例数不低于30例。

  自测：建议纳入至少70例抗原阳性受试者，70例抗原阴性受试者，其中应包括至少10例阳性受试者在检测之前尚未确认新冠病毒感染，在临床试验过程中检出感染阳性状态。

  临床试验应在不少于3家（含3家）、具备相应条件且按照规定备案的医疗器械临床试验机构开展。

  可用性评价的目的在于确认说明书易读性以及非专业使用者按照说明书完成全部检测流程的能力。入组人群应参考“受试者选择”中的相关要求，总例数建议不少于30例，无需纳入新冠病毒感染阳性病例。

  可用性评价中由非专业使用者按照说明书要求完成采样、检测、结果解读等全部过程，整个过程由一位专业人员观察并记录，并给出总体可用性评价。

  上述过程完成后，受试者应填写统一的问卷，以评价说明书的易读性，包括样本采集、检测过程及结果判读等各个方面，并对产品说明书易读性进行总体评价。

  所有参与可用性评价的受试者应针对各种类型检测结果进行判读（应为检测后的检测实物，可以使用模拟样本获得检测结果），供判读的结果应包括阳性、弱阳性、阴性、无效结果，评价受试者的判读正确率。

  注2：针对企业关心的境外临床试验数据是否认可，这边也给出明确意见：境外临床试验数据提交完整的临床试验方案、报告和伦理审查意见，以及该数据适用于中国患者人群的论证资料、境内外临床试验质量管理差异的对比资料和临床试验质量管理差异对于临床试验结果影响的论证资料。

  NMPA在新冠抗原自测注册证大放水后，以迅雷不及掩耳盗铃之势提高注册审评标准：

  针对抗原检测试剂与核酸检验测试试剂的对比试验，根据已有研究数据进行初步估算，建议对比试剂（核酸检测试剂）检测阳性样本不少于200例，阴性样本不少于300例。

  为了对产品临床性能进行充分评价，阳性样本中，不同病毒载量样本（依据对比试剂检测结果确定）应分别有充足的样本量：以核算检验测试试剂阳性判断值Ct≤38为例，建议Ct值≤30的阳性样本例数不低于170例，Ct值＞30的阳性样本例数不低于30例。

  针对新冠抗原检测试剂非专业使用者检测与经专业培训的实验室人员检测的对比试验，建议纳入至少70例抗原阳性受试者，70例抗原阴性受试者，其中应包括至少10例阳性受试者在检测之前尚未确认新冠病毒感染，在临床试验过程中检出感染阳性状态。

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